العامل الرئيسي الذي من الممكن أن يؤدي للإصابة بمرض القلب لدى مريض السكري هو تصلب الشرايين التاجية، أو التصلب العصيدي (Atherosclerosis)، وهي حالات من تراكم الكوليسترول في الأوعية الدموية، تزود القلب بالأوكسجين والمواد الغذائية. بالعادة، يحصل تراكم الكوليسترول في الأوعية الدموية قبل ارتفاع مستوى السكر في الدم الذي يحدث عند الإصابة بمرض السكري من النوع الثاني، وبكلمات أخرى، في معظم الحالات، يبدأ مرض القلب بالنشوء والتطور، حتى قبل تشخيص الإصابة بمرض السكري. ومن الممكن أن تحدث هذه العملية في مختلف شرايين الجسم، وهي من الممكن أن تؤدي لاضطرابات في تزويد الدماغ بالدم، الأمر الذي من شأنه أن يؤدي لحصول سكتة "جلطة" دماغية (CVA)، أو لانقطاع تزويد الأطراف بالدم، مثل الرجلين، اليدين أو الذراعين. هذه الحالات تسبب الإصابة بمرض في الأوعية المحيطية، بالإضافة إلى أن مرضى السكري يعانون من احتمالات أكبر للإصابة بمرض القلب، فإنهم يعانون أيضًا من احتمال أكبر للإصابة بقصور القلب الذي يعتبر إحدى المشاكل الطبية الخطيرة. عند الإصابة بهذا المرض، لا يعود القلب قادرًا على سحب "استرجاع" الدم من الجسم بالقدر الكافي، مما قد يؤدي إلى تراكم السوائل في الرئتين ويسبب صعوبة في التنفس، أو تراكم السوائل في مناطق أخرى من الجسم "بالأخص في الرجلين"، الأمر الذي يسبب تورمها.