يتعلق اختيار علاج كثرة الحمر الحقيقية طويل المدى بسن المريض، بعوامل الخطر وبالأمراض الأخرى، إن كانت موجودة. المرضى دون سن الـ 50 عاما، الذين لم يصابوا بالخثار سابقا، والذين لم يطرأ لديهم ارتفاع حاد في عدد الصفيحات يوصى بمعالجتهم بواسطة الفصد فقط. من الممكن أن تفيد إضافة الأسبرين، بالرغم من عدم إثبات نجاعة الأدوية المضادة لتخزين الصفيحات في منع الخثار لدى مرضى كثرة الحمر الحقيقية. يمكن معالجة المرضى في سن الـ 50 – 70 عاما، الذين لم يصابوا من قبل بالخثار أو بكثرة الصفيحات (Thrombocytosis) الحادة، بواسطة أدوية كابتة للإنتاج المفرط في نقي العظام، أو بواسطة الفصد. أما بالنسبة للمرضى فوق سن الـ 70 عاما، الذين كانوا قد أصيبوا بالخثار في السابق، والمرضى ذوي كثرة الصفيحات الحادة، فيوصى بالامتناع عن معالجتهم بالفصد، بل بواسطة أدوية كابتة لإنتاج الخلايا. وحتى عند الحاجة إلى عمليات فصد متتابعة وفي فترات متقاربة، لدى ظهور ارتفاع حاد بعدد الصفيحات، أو وجود حكّة لا تطاق، فإن هنالك حاجة إلى علاج كابت لإنتاج الخلايا. الدواء الكابت لإنتاج الخلايا الأوسع انتشارا هو هيدروكسي يوريا (Hydroxyurea أو هيدريا، Hydrea) والتي تثبط إنتاج "الدنا" (الحمض النووي الريبي المنزوع الأكسجين، DNA) في الخلايا، وهو ذو تأثيرات جانبية قليلة وخفيفة بشكل عام، مع خطر منخفض نسبيا لتطور ابيضاض الدم الحاد. كما أن هنالك أدوية أخرى، من بينها: الفُسفور المشعّ (Phosphorus 32 - Radioactive phosphorus) وميليران (Myleran)، وهذان الدواءان قد يزيدان من خطر تطور ابيضاض الدم الحاد، وهما ملائمان لمرضى معيّنين خطر إصابتهم بابيضاض الدم ضئيل جدا، قياسا بسهولة وفاعلية هذه العلاجات. وتتميز كثرة الحمر الحقيقية، عموما، بالتقدم البطيء. مدة الصمود والبقاء على قيد الحياة لدى المرضى ذوي الأعراض الذين لا تتم معالجتهم، قصيرة نسبيا. ولكن يمكن، بواسطة العلاج المناسب، إطالة مدة بقائهم أحياء، لفترة زمنية تبلغ، في المتوسط، نحو 15 سنة. في 5% من الحالات، ينشأ ويتطور ابيضاض دم نقوي حاد (ابيضاض الدم النقوي الحاد.